Di Maria bắt đầu sự nghiệp chơi bóng chuyên nghiệp vào năm 2005 khi anh có trận ra mắt cho Rosario Central. Vào tháng 1 năm 2007, anh có cơ hội để chơi ở Giải ngoại hạng Nga khi Rubin Kazan mời anh ký hợp đồng. Đầu tiên, anh đồng ý, nhưng sau đó, anh đổi ý và từ chối lời đề nghị. Sau khi có màn trình diễn ấn tượng tại giải Vô địch U20 Thế giới chơi cho đội tuyển Argentina, Di Maria thu hút sự chú ý của nhiều đội bóng ở châu Âu và cuối cùng S.L. Benfica ký hợp đồng với anh.

Những kì vọng lớn vào Di Maria đã được chủ tịch Benfica Luis Filipe Vieira phát biểu, khi giới thiệu cầu thủ trẻ người Argentina, ông nói với các cổ động viên rằng ông đã mua được sự thay thế tuyệt vời cho sự ra đi của đội trưởng Simão Sabrosa, một cầu thủ sẽ dẫn dắt Benfica trong 5 mùa giải tới.

Trong tháng đầu tiên ở Lisboa, Di Maria chứng tỏ anh không phải là không xứng với những kì vọng, và các fan nhanh chóng thích anh.

vào ngày 23 tháng 10 năm 2008, Di Maria đưa Benfica dẫn trước trong trận đấu ở cúp UEFA gặp Hertha BSC Berlin. Trận đấu kết thúc với tỉ số 1-1, đồng nghĩa với việc Benfica đã thắng đại diện của nước Đức ở vòng 16 đội.

Di Maria ký hợp đồng mới cùng Benfica vào tháng 10 năm 2009, gia hạn thêm 3 năm so với bản hợp đồng hiện tại của anh, sẽ có thời hạn tới ngày 30 tháng 6 năm 2015 và với mức phí phá hợp đồng tối thiểu là 40 triệu euro. Anh sau đó đã được Diego Maradona ca ngợi và được đánh giá như một ngôi sao mới của bóng đá Argentina.

Vào ngày 27 tháng 7 năm 2007, Benfica trả cho Rosario Central 6 triệu euro cho 80% quyền lợi về thể thao của cầu thủ này. Vào tháng 8 năm 2008, đội bóng Bồ Đào Nha, trả nốt 2 triệu euro cho 20% còn lại, nâng giá trị chuyển nhượng của anh là 8 triệu euro.

Vào ngày 27 tháng 1 năm 2010, Di Maria ghi cú hattrick đầu tiên trong trận thắng Leixões S.C.. Vào ngày sau đó, anh được đưa lên trang nhất của mọi tờ báo thể thao của Bồ Đào Nha.

Angel đã được liên hệ rất nhiều để chuyển tới Manchester City trong năm 2009 và 2010.

Ngày 26 tháng 8 năm 2014, vụ chuyển nhượng Di Maria từ Real Madrid sang Manchester United hoàn tất, lập kỉ lục nước Anh với phí chuyển nhượng 59,7 triệu bảng (tương đương khoảng 75 triệu euro), phá kỉ lục cũ của Torres[2].

Ngày 14 tháng 9 năm 2014, Angle Di Maria có bàn thắng đầu tiên trong màu áo Man Utd bằng một pha đá phạt ngoài vòng 16m50 trong trận Man United 4-0 Queen Park Rangers. Ngày 21 tháng 10 năm 2014, anh có pha làm bàn đẳng cấp nâng tỉ số lên 2-0 trong trận Quỷ đỏ để thua ngược 5-3 trước Leicester City sau khi dẫn trước đối thủ với cách biệt 3 bàn. Trong trận đấu với Everton, anh đã đóng góp một bàn và một đường kiến tạo để Falcao ghi bàn giúp Manchester United thắng Everton chung cuộc 2-1.